Este projeto promove um Consórcio com apoio de múltiplos parceiros cujo objetivo é expandir a pesquisa sobre demência na América Latina e no Caribe (ALC). O Consórcio tem como objetivo combinar dados genômicos, neuroimagem e comportamentais (clínicos, cognitivos, socioeconômicos) para melhorar a caracterização da demência e identificar novos caminhos para tratar a neurodegeneração em diversas populações. Este projeto de 5 anos constitui uma oportunidade sem precedentes de fomentar a sinergia regional e a pesquisa multidisciplinar para promover a harmonização de estratégias globais para tratar e, em última instância, prevenir a demência em populações diversas e pouco assistidas em todo o mundo.  Vamos desenvolver uma abordagem inovadora, harmonizada e transregional nas duas  doenças neurodegenerativas mais prevalecentes: Doença de Alzheimer (AD) e demência frontotemporal (FTD). Combinamos um financiamento R01 ("US-South American initiative for genetic-neural-behavioral interactions in human neurodegenerative research", R01 AG057234) com apoio adicional. O projeto R01 fornecerá uma plataforma básica ancorada na Argentina, Brasil, Colômbia e Peru, que é complementada com conhecimentos de pesquisa clínica do Centro de Memória e Envelhecimento da Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF), conhecimentos de genômica da Universidade da Califórnia, Santa Bárbara, e infra-estrutura e conhecimentos de bioinformática da Hudson Alpha. Esta proposta é estendida a colaboradores no México e Chile. Também avaliaremos novas famílias em toda a América Latina e Caribe através do Consórcio Latino-Americano e Caribenho sobre Demência (LAC-CD). Além da estratégia R01 baseada em pacientes com apresentações familiares e esporádicas testadas para riscos genéticos (escores de risco), ela também apoiaria o recrutamento de famílias de AD e FTD com uma apresentação autossômica dominante do LAC-CD. Essa plataforma facilitará numerosos projetos de pesquisa de grupos adicionais do LAC-CD; alavancará a expertise regional em envelhecimento e demência para estabelecer um consórcio multidisciplinar e colaborativo de diversos clínicos e pesquisadores internacionais; e promoverá o desenvolvimento da próxima geração de pesquisadoress em envelhecimento e demência na LAC. Nessa estrutura expandida, primeiro faremos a triagem de todos os pacientes para genes AD/FTD/ALS conhecidos e, em seguida, para aqueles que fazem a triagem negativa para causas genéticas conhecidas de doenças, faremos o seqüenciamento de genes inteiros (WGS) para a descoberta de genes. Aproveitando os esforços do R01 e ampliando o escopo do projeto para incluir o México, Chile e novas famílias de LAC-CD, estabeleceremos uma rede de famílias e clínicos/pesquisadores de AD e FTD, permitindo que pesquisas em larga escala identifiquem novas contribuições genéticas e de características socioeconômicas() para AD e FTD em diversas populações. Ao estabelecer essa estrutura colaborativa, que capitaliza populações regionais únicas, nossa proposta visa consolidar uma plataforma baseada na ALC para futuras pesquisas e avaliações translacionais. Nosso objetivo a longo prazo é identificar os fatores genéticos e SES únicos que impulsionam a apresentação de AD e FTD na ALC em relação aos EUA, incluindo fatores de risco, perfis cognitivos e imagens cerebrais. Para isso, estabeleceremos uma coorte de primeira linha ancorada em seis LAC (Argentina, Chile, Colômbia, Brasil, México e Peru), em comparação com as amostras dos EUA (totalizando > 4200 participantes, 2100 controles, 1050 pacientes com DA e 1050 pacientes com FTD), liderados por pesquisadores renomados internacionalmente em pesquisa sobre demência. Combinaremos avaliações clínicas padronizadas com técnicas analíticas inovadoras para responder pela heterogeneidade dessas diversas populações. Combinando medidas padronizadas genéticas, neuroimagens e comportamentais (cognitivas e SES), testaremos a hipótese subjacente de que existem fatores de risco únicos para AD e FTD na ALC (por exemplo, fatores de risco genéticos enriquecidos nas populações da ALC; vulnerabilidade cognitiva e neural subjacente devido a SES) em comparação com as populações dos EUA. Nosso plano de recrutar um grande número de controles e pacientes entre essas diversas populações oferecerá excelentes oportunidades para identificar novos riscos genéticos e de SES para AD e FTD. Além disso, as estratégias de aprendizagem de máquina que desenvolveremos para reduzir o impacto da heterogeneidade de fundo nos permitirá refinar a precisão dos nossos estudos de associação. Neste contexto, vamos prosseguir com o seguinte

Objetivos específicos:

Objetivo 1: Estabelecer contribuições genéticas para AD e FTD em diversas coortes de LAC (estudo Tier 1, com tamanho de amostra maior que o Tier 2). Ao elucidar a subestrutura genética e as contribuições familiares ao AD e FTD na ALC em relação aos EUA, seremos capazes de identificar populações adequadas para replicação de nossos achados genéticos. Ao montar essa grande coorte, também estaremos bem posicionados para estabelecer um escore de risco poligênico (PRS) específico para a ALC para prever o risco de AD e FTD em amostras futuras.

1. Identificar a prevalência de fatores de risco autossômicos dominantes e variantes raras para AD e FTD nos genes-alvo. Nossa hipótese é que, em relação aos EUA, o LAC tem uma maior freqüência de formas familiares de AD e FTD. A descoberta de novas famílias com múltiplos indivíduos afetados fará avançar os esforços para tratar a AD e a FTD em pacientes com mutações raras (PS1, APP, MAPT, GRN e C9orf72).
2. Realizar estudos exploratórios de associação de genomas (GWAS) em subpopulações da ALC. Nossa hipótese é que, em relação aos pacientes norte-americanos, o LAC é enriquecido por um novo risco em genes para o metabolismo lipídico (AD) e a função lisossômica (FTD).
3. Testar se o PRS desenvolvido nas populações europeias de AD e FTD se mostra válido na ALC. Nossa hipóteses é que a SRP funcionará melhor na discriminação de pacientes de controles na subpopulação predominante européia (EUA e, em menor extensão, Argentina, Chile) do que nas coortes africanas e indigenistas (Peru, Brasil, Colômbia, México).

Objectivo 2: Elucidar o impacto do SES nas assinaturas de imagem clínica, cognitiva e cerebral na ALC e nos EUA. (Estudo de nível 2 - avaliação cognitiva e imagem compreensiva em um subconjunto de Tier 1). Para comparar os pacientes entre regiões, precisamos estabelecer medidas neurocognitivas padronizadas e entender como o SES afeta as manifestações da demência na ALC.

1. Avaliar como o SES modera a relação entre a idade de início e a gravidade da doença para DA e FTD. Nossa hipótese é que o AD e o FTD surgirão em uma idade mais precoce em pacientes com baixo ES vs. alto ES (dicotomizado), e as medidas de gravidade da doença, incluindo desempenho cognitivo, e neuroimagem multimodal, serão piores no grupo com baixo ES, mesmo depois de contabilizar a idade.
2. Avaliar o impacto diferencial da EES nos déficits clínicos, cognitivos e de imagens cerebrais em amostras LAC vs. US. Nossa hipótese é que a diferença na gravidade da doença, cognição e neuroimagens multimodais que refletem disparidades baixas vs. altas de SES será maior em pacientes com ALC em comparação com pacientes dos EUA.

Objetivo 3: Determinar se o risco genético e o SES produzem melhor discriminação entre pacientes LAC e US em comparação com outras variáveis cognitivas, neuroimagens e clínicas (Tier 1 & 2). Até o momento, nenhum estudo procurou estabelecer quais os potenciais preditores mais sensíveis à discriminação entre os pacientes da ALC e dos EUA. Em particular, embora o risco genético e o SES (Objectivos 1 e 2) tenham o potencial de diferenciar robustamente entre tais amostras, nenhum estudo explorou o seu papel, muito menos em comparação com outros fatores multimodais. Para abordar esta questão, vamos aplicar a análise de aprendizagem de máquina orientada por dados para determinar os principais fatores que melhor discriminam os pacientes na ALC em relação aos dos EUA. Medidas multimodais de controles de cada país serão usadas para a normalização dos dados dos pacientes em relação à população. Nossa hipótese é que os principais fatores que melhor discriminam a ALC de pacientes dos EUA estarão relacionados ao SES e risco genético (por exemplo, PRS padronizado) em comparação com outras variáveis (medidas clínicas, cognitivas e de imagem).

O resultado esperado deste estudo é uma grande coorte latino-americana de pacientes e controles de AD e FTD harmonizados e bem caracterizados (Fig. 1). Os impactos positivos deste trabalho incluem uma melhor compreensão das contribuições genéticas e do SES para as manifestações neurocognitivas da demência e a identificação de novos alvos para a redução de riscos e prevenção de doenças na ALC. Nosso grande estudo multimodal e transversal permitirá a avaliação clínica de grupos de pacientes subestudados, ampliará e harmonizará conjuntos de dados existentes, estimulará o desenvolvimento de novas medidas e informará futuros trabalhos sobre o valor clínico de perfis multimodais combinados para prever a apresentação e progressão da doença em estudos longitudinais de diversas populações.

Para aprofundar nossa compreensão do funcionamento interno do cérebro humano, precisamos olhar para este órgão como uma estrutura em rede. Esta abordagem está se tornando mais viável com o advento de tecnologias que estão permitindo a integração de múltiplas metodologias para desembaraçar a arquitetura funcional do cérebro humano. Neste esforço, é importante aprender sobre cérebros saudáveis e também sobre cérebros passando por mudanças patológicas, já que ambas as abordagens oferecerão valiosas percepções sobre a vulnerabilidade, ou falta dela, do sistema nervoso individual. Graças ao apoio do Conselho de Pesquisa Médica - Reino Unido, criamos uma rede de colaboração que visa enfrentar estes desafios usando as mais modernas metodologias em neurociência.

Chamamos esta rede de UK-Latin America Brain Connectivity Research Network (Rede de Pesquisa de Conectividade Cerebral Reino Unido-América Latina). Seu objetivo é capitalizar os recursos existentes nos laboratórios membros, bem como a experiência acumulada por esses grupos ao longo de muitos anos de trabalho com a visão de forjar um relacionamento próximo que leve à consolidação de um contexto metodológico compartilhado. Esta rede permitirá o acesso a populações únicas de indivíduos que sofrem de formas raras de doenças neurodegenerativas, permitirá a avaliação de hipóteses entre culturas e etnias, e promoverá o treinamento de novos pesquisadores em todo o mundo. Prevemos que todas essas oportunidades não apenas levarão a grandes contribuições para o campo, mas o farão de forma oportuna.

Se você estiver interessado, preencha o seguinte formulário:

https://docs.google.com/forms/d/1eOV3awdAZ7dBwDJYg0lrFz6ACUKRaCzH-pV3of7Re_I/edit?ts=5f1c5c59

Publicações:

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Parra, M. A., Mikulan, E., Trujillo, N., Della Sala, S., Lopera, F., Manes, F., . . . Ibáñez, A. (2017). Brain information sharing during visual short-term memory binding yields a memory biomarker for familial Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research, 14(12), 1335-1347.

Pietto, M., Parra, M. A., Trujillo, N., Flores, F., Garcia, A. M., Bustin, J., . . . Baez, S. (2016). Behavioral and Electrophysiological Correlates of Memory Binding Deficits in Patients at Different Risk Levels for Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 53(4), 1325-1340. doi:JAD160056 [pii];10.3233/JAD-160056 [doi]

Smith, K., Ricaud, B., Shahid, N., Rhodes, S., Starr, J. M., Ibanez, A., . . . Vandergheynst, P. (2017). Locating Temporal Functional Dynamics of Visual Short-Term Memory Binding using Graph Modular Dirichlet Energy. Scientific Reports, 7, 42013. doi:Article

Spyrou, L., Parra, M., & Escudero, J. (2018). Complex tensor factorisation with PARAFAC2 for the estimation of brain connectivity from the EEG. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, 1-1. doi:10.1109/TNSRE.2018.2883514

Quintero-Zea, A., López, J. D., Smith, K., Trujillo, N., Parra, M. A., & Escudero, J. (2018). Phenotyping Ex-Combatants From EEG Scalp Connectivity. IEEE Access, 6, 55090-55098. doi:10.1109/ACCESS.2018.2872765

Trujillo, S. P., Valencia, S., Trujillo, N., Ugarriza, J. E., Rodriguez, M. V., Rendon, J., . . . Parra, M. A. (2017). Atypical Modulations of N170 Component during Emotional Processing and Their Links to Social Behaviors in Ex-combatants. Front Hum. Neurosci, 11, 244. doi:10.3389/fnhum.2017.00244 [doi]