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NUESTROS PROYECTOS

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Este proyecto fomenta un Consorcio con el apoyo de múltiples asociados cuyo objetivo es ampliar las investigaciones sobre la demencia en América Latina y el Caribe. El Consorcio pretende combinar datos genómicos, de neuroimágenes y de comportamiento (clínicos, cognitivos, socioeconómicos) para mejorar la caracterización de la demencia e identificar nuevos avances en el tratamiento de la neurodegeneración en diversas poblaciones. Este proyecto de cinco años de duración constituye una oportunidad sin precedentes para fomentar la sinergia regional y la investigación multidisciplinaria con el fin de promover la armonización de las estrategias mundiales para tratar y, en última instancia, prevenir la demencia en poblaciones diversas y desatendidas de todo el mundo.  Desarrollaremos un enfoque innovador, armonizado e interregional sobre dos de sus trastornos neurodegenerativos más prevalentes: la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia frontotemporal (DFT). Combinamos una financiación R01 (“Iniciativa estadounidense-sudamericana para las interacciones genético-neurocráticas-conductuales en la investigación neurodegenerativa humana”, R01 AG057234) con apoyo adicional. El proyecto R01 proporcionará una plataforma básica anclada en Argentina, Brasil, Colombia y Perú, que se complementará con la experiencia en investigación clínica del Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), la experiencia en genómica de la Universidad de California, Santa Bárbara, y la infraestructura y la experiencia en bioinformática de Hudson Alpha. Esta propuesta se extiende a los colaboradores de México y Chile. También evaluaremos familias novedosas en toda América Latina y el Caribe a través del consorcio de América Latina y el Caribe sobre la Demencia (LAC-CD). Además de la estrategia R01 basada en pacientes con presentaciones familiares y esporádicas sometidos a pruebas de riesgos genéticos (puntuaciones de riesgo), también apoyaría el reclutamiento de familias de EA Y DFT con una presentación autosómica dominante del LAC-CD. Esta plataforma facilitará numerosos proyectos de investigación de grupos adicionales del LAC-CD; aprovechará la experiencia regional en materia de envejecimiento y demencia para establecer un consorcio multidisciplinario y de colaboración de diversos clínicos e investigadores internacionales; y promoverá el desarrollo de la próxima generación de investigadores en materia de envejecimiento y demencia en LAC. En este marco ampliado, primero examinaríamos a todos los pacientes para detectar los genes conocidos de EA/DFT/ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) y luego, en el caso de los que den negativo para las causas genéticas conocidas de la enfermedad, realizaremos la secuenciación del genoma completo (WGS) para el descubrimiento de genes. Aprovechando los esfuerzos de la R01 y ampliando el alcance del proyecto para incluir a México, Chile y las nuevas familias de LAC-CD, estableceremos una red de familias de EA y DFT y de médicos/investigadores, lo que permitirá realizar investigaciones a gran escala para identificar las nuevas contribuciones genéticas y SES (determinantes socioeconómicas??) a la EA y DFT en diversas poblaciones. Mediante el establecimiento de este marco de colaboración, que aprovecha las poblaciones regionales únicas; nuestra propuesta puede consolidar una plataforma basada en LAC para la futura investigación y evaluación traslacional. Nuestro objetivo a largo plazo es identificar los factores genéticos y SES únicos que impulsan la presentación de la EA y la DFT en LAC en relación con los EE.UU., incluidos los factores de riesgo, los perfiles cognitivos y las imágenes cerebrales. Para ello, estableceremos una cohorte de primera clase anclada en seis LAC (Argentina, Chile, Colombia, Brasil, México y Perú), en comparación con las muestras de los EE.UU. (con un total de > 4200 participantes, incluidos 2100 controles, 1050 pacientes de EA y 1050 pacientes de DFT), dirigida por líderes de renombre mundial en la investigación de la demencia. Uniremos las evaluaciones clínicas estandarizadas con técnicas analíticas innovadoras para tener en cuenta la heterogeneidad en estas poblaciones tan diversas. Al combinar medidas estandarizadas genéticas, de neuroimagen y conductuales (cognitivas y SES), probaremos la hipótesis subyacente de que existen factores de riesgo únicos para EA y DFT en LAC (por ejemplo, factores de riesgo genéticos enriquecidos en las poblaciones de LAC; vulnerabilidad cognitiva y neural subyacente debido al SES) en comparación con las poblaciones de EE.UU. Nuestro plan de reclutar un gran número de controles y pacientes en estas diversas poblaciones proporcionará excelentes oportunidades para identificar nuevos riesgos genéticos y SES para la EA y DFT. Además, las estrategias de aprendizaje automático que hemos desarrollado para reducir el impacto de la heterogeneidad de fondo nos permitirán perfeccionar la precisión de nuestros estudios de asociación. En este contexto, nos ocuparemos de lo siguiente:

Objetivos específicos:

Objetivo 1Establecer las contribuciones genéticas la EA y a la DFT en diversas cohortes de LAC (estudio de nivel 1, con un tamaño de muestra mayor que el de nivel 2). Al dilucidar la subestructura genética y las contribuciones familiares a la EA y la DFT en LAC en relación con los EE.UU., podremos identificar las poblaciones adecuadas para la replicación de nuestros hallazgos genéticos. Al reunir esta gran cohorte, también estaremos bien posicionados para establecer una puntuación de riesgo poligénico (PRS) específica de LAC/ALC  para predecir el riesgo de AD y FTD en muestras futuras.

  1. Identificar la prevalencia de factores de riesgo autosómicos dominantes y variantes raras para la EA y la DFT en los genes diana. Tenemos la hipótesis de que, en relación con los EE.UU., los paises de LAC tienen una mayor frecuencia de formas familiares de EA y DFT. El descubrimiento de nuevas familias con múltiples individuos afectados hará avanzar los esfuerzos para tratar la EA y la DFT en pacientes con mutaciones raras (PS1, APP, MAPT, GRN, y C9orf72).
  2. Realizar estudios exploratorios de asociación genómica amplia (GWAS) en subpoblaciones de LAC.Tenemos la hipótesis de que, en relación con los pacientes de EE.UU., los paises de LAC se enriquecen con nuevos riesgos en los genes del metabolismo de los lípidos (EA) y la función lisosómica DFT).
  3. Comprobar si las PRS desarrolladas en las poblaciones europeas de EA y DFT son válidas en ALC. Nuestra hipótesis es que la PRS funcionará mejor para discriminar a los pacientes de los controles en la subpoblación europea predominante (EE.UU. y, en menor medida, Argentina y Chile) que en las cohortes mixtas de mayoría africana e indígena (Perú, Brasil, Colombia y México).

 

 

Objetivo 2Dilucidar el impacto del SES en las firmas de imágenes clínicas, cognitivas y cerebrales en LAC y los EE.UU. (Estudio de nivel 2 – imágenes comprensivas y evaluación cognitiva en un subconjunto del nivel 1). Para comparar pacientes entre regiones, necesitamos establecer medidas neurocognitivas estandarizadas y entender cómo el SES impacta en las manifestaciones de la demencia en LAC.

a. Evaluar cómo el SES modera la relación entre la edad de inicio y la severidad de la enfermedad en la EA y DFT. Nuestra hipótesis es que la EA y la DFT emergerán a una edad más temprana en pacientes con baja SES vs. alta SES (dicotomizada), y las medidas de la severidad de la enfermedad, incluyendo el desempeño cognitivo y la neuroimagen multimodal, serán peores en el grupo de baja SES incluso después de tomar en cuenta la edad.

b. Evaluar el impacto diferencial del SES en los déficits clínicos, cognitivos y de imágenes cerebrales en las muestras de LAC vs. EE.UU. Tenemos la hipótesis de que la diferencia en los índices de gravedad de la enfermedad, la cognición y la neuroimagen multimodal que reflejan las disparidades bajas vs. altas del SES será mayor en los pacientes de LAC en comparación con los pacientes de EE.UU.

Objetivo 3Determinar si el riesgo genético y el SES producen una mejor discriminación entre los pacientes de LAC y los de EE.UU. en comparación con otras variables cognitivas, de neuroimagen y clínicas (Nivel 1 y 2). Hasta la fecha, ningún estudio ha tratado de establecer qué predictores potenciales resultan más sensibles para discriminar entre los pacientes de LAC y los de EE.UU. En particular, aunque el riesgo genético y el SES (Objetivos 1 y 2) tienen el potencial de diferenciar de manera robusta entre tales muestras, ningún estudio ha explorado su papel, y mucho menos en comparación con otros factores multimodales. Para abordar esta cuestión, aplicaremos un análisis de aprendizaje automático basado en datos para determinar los principales factores que mejor discriminan a los pacientes de LAC de los de EE.UU. Las medidas multimodales de los controles de cada país se usarán para la normalización de los datos de los pacientes según la población. Tenemos la hipótesis de que las características principales que mejor discriminen LAC de los pacientes estadounidenses estarán relacionadas con el SES y el riesgo genético (por ejemplo, el PRS estandarizado) en comparación con otras variables (medidas clínicas, cognitivas y de imagen).

El resultado esperado de este estudio es una gran cohorte latinoamericana de pacientes y controles de EA y DFT armonizados y bien caracterizados (Fig. 1). Entre los efectos positivos de este trabajo cabe mencionar una mejor comprensión de las contribuciones genéticas y del SES a las manifestaciones neurocognitivas de la demencia y la identificación de nuevos objetivos para la reducción de riesgos y la prevención de enfermedades en LAC. Nuestro gran estudio multimodal y transversal permitirá la evaluación clínica de grupos de pacientes poco estudiados, ampliará y armonizará los conjuntos de datos existentes, impulsará la elaboración de medidas novedosas e informará la labor futura sobre el valor clínico de los perfiles multimodales combinados para predecir la presentación y la progresión de la enfermedad en estudios longitudinales de poblaciones diversas.

 

 

 

Para mejorar nuestra comprensión del funcionamiento interno del cerebro humano, necesitamos ver este órgano como un marco de redes. Este enfoque es cada vez más factible con la llegada de tecnologías que permiten la integración de múltiples metodologías para desenmarañar la arquitectura funcional del cerebro humano. En este empeño, es importante aprender sobre cerebros sanos y también sobre cerebros que sufren cambios patológicos, ya que ambos enfoques ofrecerán valiosos conocimientos sobre la vulnerabilidad, o la falta de ella, del sistema nervioso individual. Gracias al apoyo del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, hemos creado una red de colaboración que tiene como objetivo abordar estos desafíos utilizando las metodologías más avanzadas de la neurociencia.

 

 

Hemos llamado a esta red Red de Investigación de Conectividad Cerebral Reino Unido-Latinoamérica. Su objetivo es capitalizar los recursos existentes en los laboratorios miembros, así como la experiencia acumulada por estos grupos a lo largo de muchos años de trabajo, con la visión de forjar una estrecha relación que lleve a la consolidación de un contexto metodológico compartido. Esta red permitirá el acceso a poblaciones singulares de individuos que padecen formas raras de enfermedades neurodegenerativas, permitirá la evaluación de hipótesis entre culturas y etnias, y promoverá la formación de nuevos investigadores a nivel mundial. Prevemos que todas estas oportunidades no sólo conducirán a importantes contribuciones en este campo, sino que lo harán de manera oportuna.

 

Si te interesa,  inscribite completando el siguiente formulario:

https://docs.google.com/forms/d/1eOV3awdAZ7dBwDJYg0lrFz6ACUKRaCzH-pV3of7Re_I/edit?ts=5f1c5c59

 

Publicaciones:

Ibañez, A., & Parra, M. A. (2014). Mapping memory binding onto the connectome's temporal dynamics: toward a combined biomarker for Alzheimer's disease. Front Hum. Neurosci, 8, 237. doi:10.3389/fnhum.2014.00237 [doi]

Parra, M. A., Ascencio, L. L., Urquina, H. F., Manes, F., & Ibanez, A. M. (2012). P300 and neuropsychological assessment in mild cognitive impairment and Alzheimer dementia. Front Neurol, 3, 172. doi:10.3389/fneur.2012.00172 [doi]

Parra, M. A., Mikulan, E., Trujillo, N., Della Sala, S., Lopera, F., Manes, F., . . . Ibáñez, A. (2017). Brain information sharing during visual short-term memory binding yields a memory biomarker for familial Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research, 14(12), 1335-1347.

Pietto, M., Parra, M. A., Trujillo, N., Flores, F., Garcia, A. M., Bustin, J., . . . Baez, S. (2016). Behavioral and Electrophysiological Correlates of Memory Binding Deficits in Patients at Different Risk Levels for Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis, 53(4), 1325-1340. doi:JAD160056 [pii];10.3233/JAD-160056 [doi]

Smith, K., Ricaud, B., Shahid, N., Rhodes, S., Starr, J. M., Ibanez, A., . . . Vandergheynst, P. (2017). Locating Temporal Functional Dynamics of Visual Short-Term Memory Binding using Graph Modular Dirichlet Energy. Scientific Reports, 7, 42013. doi:Article

Spyrou, L., Parra, M., & Escudero, J. (2018). Complex tensor factorisation with PARAFAC2 for the estimation of brain connectivity from the EEG. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, 1-1. doi:10.1109/TNSRE.2018.2883514

Quintero-Zea, A., López, J. D., Smith, K., Trujillo, N., Parra, M. A., & Escudero, J. (2018). Phenotyping Ex-Combatants From EEG Scalp Connectivity. IEEE Access, 6, 55090-55098. doi:10.1109/ACCESS.2018.2872765

Trujillo, S. P., Valencia, S., Trujillo, N., Ugarriza, J. E., Rodriguez, M. V., Rendon, J., . . . Parra, M. A. (2017). Atypical Modulations of N170 Component during Emotional Processing and Their Links to Social Behaviors in Ex-combatants. Front Hum. Neurosci, 11, 244. doi:10.3389/fnhum.2017.00244 [doi]